Exploratory studyGCK · Variant classification

MODY2 Variant Classification

A small-data experiment classifying GCK variants associated with MODY2 from local sequence context.

Project record

This page reports the maturity and evidence documented in Ethosoft's working archive. It does not imply peer review, regulatory clearance, or clinical validation.

Methods and evidence

Exploratory studyGCK · Variant classification

MODY2 Variant Classification

A small-data experiment classifying GCK variants associated with MODY2 from local sequence context.

Dataset: 317 pathogenic and 39 benign variants assembled from ClinVar and LOVD.
Method: 3-mer encoding, SMOTE within the training workflow, a 20% held test split, and a voting ensemble spanning tree, linear, kernel, and boosting models.
Reported results: Accuracy 78.35%, ROC AUC 0.7987, and PR AUC 0.8313.

Evidence boundary: 356 labeled variants are not sufficient for a clinical claim; the result is presented as an exploratory baseline.

Expanded project brief

A small-data GCK variant baseline.

The MODY2 study assembles 317 pathogenic and 39 benign GCK variants from ClinVar and LOVD. After cleaning and label review, each sequence is represented with overlapping 3-mer frequencies. The benign class is substantially smaller, so SMOTE is applied inside the training workflow; a held test set is described as 20 pathogenic and 20 benign variants.

A voting ensemble combines XGBoost, LightGBM, Random Forest, KNN, logistic regression, Gradient Boosting, CatBoost, and SVM signals. The project compares 3-mer behavior with larger k-mer representations and reports accuracy, precision, sensitivity, specificity, F1, ROC AUC, and PR AUC, with the documented headline values at 78.35% accuracy, 0.7987 ROC AUC, and 0.8313 PR AUC.

Clinical caution: the sample is small and database labels are not equivalent to a prospective diagnostic cohort. Population-aware validation, family-level leakage checks, calibration, and SHAP or equivalent explanations are required next.

Verbatim project material

Original source text

The following text is reproduced exactly from the supplied project files. It is preserved for provenance; it may be in Turkish, use Markdown notation, or contain draft statements.

mody2/🧬 Yapay Zeka Destekli MODY2 Tanısında GCK Gen Mutasyonlarının Sınıflandırılması.md

Download original file

**Makine Öğrenmesi ve Biyoinformatik Yöntemlerle Genetik Tanı**

## 1. Giriş

**MODY2**, glukokinaz (GCK) genindeki mutasyonlar nedeniyle gelişen kalıtsal bir diyabet türüdür. Genellikle **hafif hiperglisemi** ile seyreden bu hastalık, klinik olarak çoğu zaman **tip 1** veya **tip 2** diyabetle karıştırılmaktadır. Bu durum, doğru tanının gecikmesine ve gereksiz tedavi uygulamalarına yol açmaktadır. MODY2 hastalığının tanısının zor olmasının temel nedenlerinden biri, genetik belirti ve semptomların oldukça hafif olabilmesidir.

Bu proje, **GCK genine ait cDNA dizilimlerinden** yararlanarak, MODY2 hastalığını **yapay zeka** destekli biyoinformatik yöntemlerle **otomatik sınıflandırma** yapmayı amaçlamaktadır. Yapay zeka tabanlı bir model geliştirilerek, **patojenik** ve **iyi huylu** mutasyonların ayırt edilmesi hedeflenmiştir. Proje, mevcut tanı yöntemlerinin sınırlamalarını aşarak, daha hızlı ve doğru bir tanı koyma süreci sunmayı amaçlamaktadır.

---

## 2. Amaç

Bu projenin amacı, **GCK genindeki mutasyonları** biyoinformatik ve yapay zeka tabanlı **sınıflandırma teknikleriyle** analiz ederek, **MODY2** hastalığının tanısında doğru ve hızlı sonuçlar elde etmektir. Proje kapsamındaki temel hedefler şunlardır:

- Genetik dizilim verilerinin biyoinformatik yöntemlerle işlenmesi.

- Veri dengesizliğinin giderilmesi için uygun tekniklerin kullanılması.

- **Makine öğrenmesi** tabanlı bir model geliştirilmesi ve modelin doğruluk oranının artırılması.

- Elde edilen sonuçların klinik tanıya yardımcı olabilecek doğrulukta olması.

Bu çalışma, genetik hastalıkların tanısında **yapay zeka** kullanımını yaygınlaştırarak **MODY2 tanısını hızlı ve düşük maliyetle** yapmayı hedeflemektedir.

---

## 3. Yöntem

### 3.1 Veri Toplama

Proje için gerekli olan **GCK genindeki mutasyon verileri**, **ClinVar** ve **LOVD** (Leiden Open Variation Database) veritabanlarından toplanmıştır. Bu veritabanları, genetik varyantların patojenikliği ve iyi huylu olup olmadığı konusunda bilgi sunmaktadır. Toplanan verilerde toplamda **317 patojenik** ve **39 iyi huylu** mutasyon bulunmuştur.

### 3.2 Veri Ön İşleme

Toplanan genetik dizilimler, biyoinformatik analizlerde kullanılmak üzere **sayısal verilere dönüştürülmeden önce** temizleme ve standardizasyon süreçlerinden geçirilmiştir. Bu adımda:

- Dizilerdeki olası boşluklar ve format uyumsuzlukları giderilmiş,

- Patojenik ve iyi huylu etiketleri veritabanı açıklamalarına göre doğrulanmıştır.

Bu işlemlerle verilerin analizlere uygun hale getirilmesi sağlanmıştır.

### 3.3 Özellik Çıkarımı

Genetik dizilimler **3-mer (trinükleotit)** yöntemiyle sayısallaştırılmıştır. Bu yöntem, DNA dizilerindeki nükleotit örüntülerini sayısal verilere dönüştürerek, sınıflandırma algoritmalarının daha esnek çalışmasına olanak tanır. Her dizilim üçlü nükleotit parçalarına ayrılır ve bu parçalar üzerinden **k-mer frekans vektörleri** oluşturulur.

### 3.4 Veri Dengesizliği ve Test Seti

Veri kümesinde **iyi huylu (benign)** mutasyonların sayısının az olması nedeniyle belirgin bir **sınıf dengesizliği** mevcuttur. Bu sorunu gidermek amacıyla **SMOTE** (Synthetic Minority Over-sampling Technique) yöntemi kullanılmıştır. SMOTE tekniği ile iyi huylu mutasyonların sayısı artırılmış ve dengesiz veri kümesi düzeltilmiştir. Test kümesi ise, **20 patojenik** ve **20 benign** örnekle ayrılmıştır.

### 3.5 Modelleme ve Performans Değerlendirme

**Makine öğrenmesi** yöntemleri kullanılarak **Voting Classifier** modeli geliştirilmiştir. Bu modelde, aşağıdaki algoritmalar kullanılmıştır:

- **XGBoost**

- **LightGBM**

- **Random Forest**

- **K-Nearest Neighbors (KNN)**

- **Lojistik Regresyon**

- **Gradient Boosting**

- **CatBoost**

- **Destek Vektör Makineleri (SVM)**

Modelin performansı, **doğruluk**, **kesinlik**, **duyarlılık** (sensitivity), **özgüllük** (specificity), **F1 skoru** ve **ROC AUC** gibi metriklerle değerlendirilmiştir. En iyi performans, sekiz farklı sınıflandırıcının bir araya getirildiği **Voting Classifier** modelinde elde edilmiştir.

---

## 4. Bulgular

Çalışma sonucunda elde edilen temel bulgular şunlardır:

- **3-mer temsili**, diğer temsillere (4-mer ve 5-mer) kıyasla daha iyi ve daha kararlı sonuçlar vermiştir.

- Model, **patojenik** ve **iyi huylu** mutasyonları %78,35 doğruluk oranı ile ayırt edebilmiştir.

- En yüksek başarı, **ROC AUC** değerinde 0.7987 ve **PR AUC** değerinde 0.8313 olarak elde edilmiştir.

- **SMOTE** ile sınıf dengesizliği giderildikten sonra modelin **genelleme gücü** önemli ölçüde artmıştır.

---

## 5. Sonuç ve Tartışma

Bu projede, **MODY2 hastalığının** genetik mutasyonları üzerine geliştirilmiş bir yapay zeka tabanlı sınıflandırma modeli başarıyla uygulanmıştır. Yapılan analizler, **3-mer temsili** kullanılarak, **patojenik** ve **iyi huylu** mutasyonların doğru bir şekilde sınıflandırılabileceğini göstermiştir. Modelin **doğruluk oranı** ve **AUC değerleri** klinik kullanım için yeterli doğrulukta olup, **genetik hastalıkların tanısında yapay zekâ** uygulamalarının etkili bir çözüm sunduğu kanıtlanmıştır.

Model, MODY2 hastalığının hızlı ve doğru tanısını sağlamak için önemli bir adım teşkil etmektedir ve klinik kullanımda genetik tanıyı hızlandırmak için kullanılabilir.

---

## 6. Öneriler

- **Geniş Veri Setleri Kullanımı**: Çalışmada kullanılan 356 örneklik veri seti, modelin daha geniş veri kümeleri ile eğitilmesi gerektiğini göstermektedir. Farklı popülasyonlardan elde edilen verilerle modelin doğruluğu artırılabilir.

- **Diğer MODY Genleri Üzerine Çalışmalar**: Bu yaklaşım, diğer **MODY genleri** için de uygulanabilir. Özellikle **HNF1A**, **HNF4A**, ve **HNF1B** gibi genlerdeki varyantların sınıflandırılması için benzer bir modelleme yapılabilir.

- **Model Açıklanabilirliğinin Artırılması**: **SHAP** gibi açıklanabilirlik yöntemlerinin kullanılması, modelin **neden** belirli mutasyonları patojenik olarak sınıflandırdığını açıklığa kavuşturabilir.

- **Klinik İş Akışlarına Entegrasyon**: Bu modelin klinik kullanıma entegre edilmesi, **karar destek sistemleri** ile birlikte çalışabilir ve **genetik testler** için daha hızlı sonuçlar sunulabilir.